El P-38 usaba motores refrigerados por líquido, pero el hecho de contar con dos motores Allison V-12 daba mayor confianza a los pilotos ya que tenían que solían efectuar recorridos muy largos sobre el agua. La fiabilidad y el largo alcance que le daban sus dos motores eran factores muy importantes, especialmente sobre el Pacífico. Sus hélices contrarrotorias (que giran en sentido inverso respecto de la otra) neutralizaban el efecto del par motor y lo que hacia mucho mas fácil el pilotaje del P-38. Su gran potencia de fuego concentrada en el morro y moderno tren de aterrizaje con disposición de triciclo contribuyeron a popularizar el P-38 entre sus pilotos. Grande, pesado y rápido, el P-38 podía picar mejor que cualquier otro caza, con excepción del P-47, aunque un picado rápido desde gran altitud podía producir un oscilamiento en los largueros de sus timón bideriva y llegar a partirlo si no se arreglaba la situación. Era necesario limitar la velocidad del picado, ya que en caso contrario el avión podía estrellarse porque le costaba bastante salir del picado. El peso y tamaño del P-38 hacían que no pudiera girar tan rápido como otros cazas más ágiles, pero esas características, combinadas con la potencia de sus dos motores, le ofrecían al P-38 una buena capacidad de ascensión. Los pilotos tenían que mantener su velocidad de 300 mph (500 km/h) o más para arrojarse con este avión impresionante contra las formaciones enemigas y atravesarlas, realizar después una subida rápida, dejando atrás a los Zero y los Hayabusa, e iniciar otra pasada en picado. Si se enfrentaba a baja velocidad y altura con un Zero o un Hayabusa, lo más probable es que el piloto muriese. Además hay que destacar que los dos pilotos americanos con mas derribos de la 2ª Guerra Mundial pilotaron Cazas P-38 y también el escritor de el celebre cuento "El Principito" Antoine de Saint-Exupery desapareció en el Mediterráneo abordo de uno de estos cazas. El P-38 fue utilizado como bombardero, se hacían grandes formaciones de estos cazas en las que el Líder de escuadrón llevaba en el morro en vez de ametralladoras a un artillero con una mira de precisión. Todo consistía en que el artillero apuntase y diese orden a su piloto de bombardear, el piloto transmitía por radio esta orden a todos los aviones bajo su mando que bombardeaban a la vez que el y destruían el objetivo.